新加坡国立大学科研团队发现，“机械抵抗力”(mechanoresilient)癌细胞——那些能够承受显著机械应力的癌细胞，更具增殖性与耐药性。

▲林水德教授展示了一个“机械抵抗力”癌细胞在被挤压通过狭窄通道时发生大量形变的图像。

癌细胞具有转移能力，即“从身体的一个部位扩散至另一个部位”，是癌症治疗极具挑战性的原因之一。然而，驱动癌细胞转移的过程复杂，人们对此尚未完全了解。在新加坡国立大学科研团队最近的一项研究中，科研人员揭示了肿瘤细胞与微环境之间复杂的相互作用。研究结果表明，一些癌细胞对机械应力具有抵抗力，并且此类细胞也具有更强的增殖性，进而形成继发性肿瘤的能力。

“了解一些癌细胞如何在机械诱导的细胞死亡中存活，是防止恶性肿瘤扩散的关键，也为更具针对性的疗法铺平道路。”该项研究的主要作者、新加坡国立大学医疗健康创新与科技研究院的院长兼新加坡国立大学生物医学工程系教授林水德(Lim Chwee Teck)教授解释道。

林水德教授及其科研团队的开创性研究成果已于2023年5月23日在科学期刊《先进科学》上发表——这是其四年深入研究的宝贵结晶。

抵抗癌症的防线：人体的先天免疫力

我们的身体具有一种独特的防御机制，即“免疫监视”——该功能重点关注血液中循环的癌细胞，在识别、杀伤并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生等领域起着至关重要的作用。

人体中的物理微环境以微细血管的形式存在，被称为“毛细血管”，其直径相较于循环癌细胞要小得多，也在“过滤”这些癌细胞领域发挥出了重要作用。这种狭窄的毛细血管会组成“物理屏障”，限制较大的癌细胞通过。无法变形或挤过这些狭窄空间的癌细胞可能会被困住或受损，从而阻止其进一步扩散。

识别对机械应力具有抵抗力的癌细胞

那么，某些循环癌细胞是如何实现免受人体内致密且微细的毛细血管的剪切力的破坏？为了破解这一谜题，新加坡国立大学科研团队设计了一种新型实验方式，以“迫使”不同的癌细胞系通过一系列毛细血管大小的狭窄空间，使其受到挤压。在这一过程中，大部分癌细胞破裂并死亡。但与此同时，科研人员也观察到，每种癌细胞系中都有一小部分癌细胞相对完好。

科研人员对这些“幸存”的癌细胞展开了进一步的分析，结果显示，与原先的癌细胞相比，它们具有独特的分子特征；此外，科研人员还发现，这些细胞的存活和增殖能力与其核膜蛋白的特定性质、核硬度以及自我修复能力有关。

对机械应力具有抵抗力的癌细胞更易发生转移

科研人员将存活下来的癌细胞称为“机械抵抗力”癌细胞。他们发现，在这些细胞中，影响其存活的关键因素“DNA损伤修复机制”得到了增强，且比平时更为活跃；同时，这些细胞的恶性程度也更高——与原先的细胞相比，它们繁殖的速度更快，且对化疗药物的敏感性也更低。

通过利用癌症基因组数据库中的数据对不同类型的癌症进行荟萃分析，科研团队发现，这些癌细胞中基因表达谱的改变与较差的疾病预后及患者预后有关。

此外，科研团队还发现，癌细胞暴露于机械应力与转移性发展开始之间存在着意想不到的联系。尽管先前的研究已经表明：与原发肿瘤中的局部癌细胞相比，转移性癌细胞的侵袭性更强，对癌症疗法的抵抗力也更强。但在先前的研究中，科研学者尚未得知“机械应力”是否在这种转变中起到了直接作用。

在这项研究中，新加坡国立大学科研团队对癌细胞进行了多轮机械应力实验，并首次得出结论：机械应力可能有助于存活的癌细胞获得增殖性与耐药性。

为更具针对性的癌症治疗铺平道路

因此，了解“机械抵抗力”癌细胞的分子特征为癌症治疗开辟出一条新的途径，有望开发出靶向特定核膜蛋白的疗法，并抑制癌细胞的自我修复能力，进而取得积极疗效。

此外，确定与癌细胞“机械抵抗力”相关的生物标志物——可用于诊断甚至预测患者对治疗的反应。

另外，更深入的研究也有助于开发出一种新型癌症诊断方法。例如，对癌细胞细胞核的详细成像有助于揭示“机械抵抗力”细胞的存在，从而帮助医生选择更适切的治疗方案，以防止转移的发生。


（来源：NUS新加坡国立大学微信公众号）